前言
随着靶向治疗药物的发展，越来越多的偶联药物展现出优异的临床效果，泛偶联时代的巨幕已经悄然拉开。抗体偶联药物（ADC）、多肽偶联药物（PDC）、小
分子偶联药物（SMDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、免疫刺激抗体偶联药物（ISAC）、放射性核素偶联药物（RDC）、病毒样药物偶联物
（VDC）、抗体-siRNA偶联物（ARC）、抗体细胞偶联药物（ACC）等，让人们相信“万物皆可偶联”不
再停留于假想阶段。由于ADC优异的表现，据不完全统计，每100款在研的偶联药物，其中41款属于ADC，可见ADC在偶联药物中的地位。本文将介绍
ADC的特点，并探讨如何借助工程技术实现ADC安全、高效的生产，让“魔法子弹”魔力倍增。
01 ADC的发展历程
早在1913年，德国科学家Paul Ehrlich就提出了魔法子弹（“magic
bullet”）的概念，其基本设想是将毒素选择性的输送到肿瘤部位。但是受到当时技术水平的限制，这个概念还仅存在于假设阶段。直
到1958年，才有人开始细胞水平的研究。1975年，ADC开始用于动物模型的研究。1983年，ADC开始应用于临床试验。2000年，FDA加速批
准了全球第一款ADC（商品名为Mylotarg）上市。然而Mylotarg由于明显的副作用，不得不于2010年退市。2011年全球第2款ADC
（商品名为Adcetris）通过了FDA的上市审批，至此距离ADC概念的提出已接近1个世纪。直到2018年底，全球上市的ADC仅有5款。随后的几
年，得益于抗体技术的成熟，2019年至2022年，ADC的商业化迎来一股热潮。截至2022年6月，已经上市的ADC达到了14款，分别是
Adcetris®、Kadcyla®、Besponsa®、Mylotarg®，
Polivy®、Padcev®、Enhertu®、Trodvy®、
Blenrep®和Zynlonta™、Lumoxiti、Akalux、爱地希®、
Tivdak。根据发表在 Nature Reviews 的《The oncology market for antibody-drug
conjugate 》（Carolina do Pazo 等）一文，最早上市的 10 款 ADC 药物市场规模预计到 2026 年将超过
164 亿美元。。
在100多年的发展历程中，ADC经历了三代技术的更迭。早期的ADC，由于技术不成熟，药效差、毒副作用强、治疗窗狭窄，属于第一代ADC，代表产品为
Mylotarg。随着抗体技术的成熟以及偶联技术和连接子的改良，第二代ADC的药效有了提升，毒副作用减小、治疗窗口更宽，但是依然存在偶联药物分布
随机的问题，代表产品为Adcetris、Kadcyla等。为了进一步提高药效、降低毒副作用，采用定点偶联技术和新型细胞毒素的第三代ADC应运而
生，代表产品为Enhertu、Trodvy。
02 ADC的结构及作用机理
ADC在100多年的发展历程中，目前只有14款药物成功上市，其开发难点不言而喻。接下来我们了解一下ADC的结构组成和作用机理。
ADC
药物通常包含下述三个关键组成部分：抗体（Antibody）、连接子（Linker）、小分子细胞毒性药物(Payload)。这三部分并称为ADC的
三要素，如图所示。关于ADC三要素及偶联技术的内容，将在其他文章中进行介绍。
进入血液的ADC 如何发挥作用呢？可以概括为6个步骤：
01. ADC的抗体成分可以识别肿瘤细胞表面的抗原并结合
02. ADC-抗原复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞
03. ADC-抗原复合物进入溶酶体，抗体部分在溶酶体内降解
04. 细胞毒性药物从溶酶体中释放出来
05. 细胞毒性药物破坏 DNA 或维管束，以抑制肿瘤细胞的生长和分裂
06. 肿瘤细胞死亡
具有旁观者效应的ADC，在完成上述作用后，还可以继续攻击其他肿瘤细胞。
03 ADC生产难点及解决方案
01 生产路线及原辅料复杂
ADC是一种三元复合物形成的单一分子。ADC的生产涉及抗体的生产、毒性药物及连接子的生产、偶联物的生产、制剂生产等四个部分，如下图所示。这四个部
分要求不同，对于生产设施、空调系统及公用工程系统、物料管理等，都是不小的挑战。对于一个制药企业来讲，生产的难度和成本都比普通的大分子或者小分子要
大得多。因此，有些企业选择将ADC产品多产地生产，或者将一部分工段委托CMO企业生产。由此带来的合规性和供应链管理也是ADC药物生产的一大挑战。
03 产品质量属性的控制
由于ADC兼具有抗体和小分子细胞毒性药物的生产工段。每个工段都有其独特的关键质量属性。抗体生产工段和小分子细胞毒素的质量属性应分别符合抗体药物生
产的质量属性和小分子药物生产的质量属性。除此以外，ADC与其他大分子生物药物不同，ADC 药物具有独特的异质性，不同DAR
值（Drug-to-Antibody Ratio）的ADC 药物将会体现不同的药物临床效果。应根据对ADC
药物关键质量属性的影响确定关键工艺参数/步骤和工艺参数范围，并随着对产品和工艺的更深理解及生产经验的积累，确定生产过程中的中间体、粗品及终产品的
质量控制策略，确保生产批间一致性，从而保证ADC
药物的安全、有效、质量可控。ADC的关键质量属性包括但不限于：药物抗体偶联比（DAR）、药物分布比例（偶联位点）、游离小分子药物、分子大小变异体
（多聚体或片段）、残留溶剂等。
04 产品收率
根据ADC生产过程中使用的偶联技术不同，可以将偶联技术分为随机偶联技术和定点偶联技术。无论使用哪种偶联技术，在生产过程中，都可能出现未偶联、偶联
位点错误、偶联数量错误、二聚体或多聚体等副产物，这些都会导致目标产物的收率降低。为了控制产品收率，采用合适的偶联技术、恰当的抗体修饰、优化偶联反
应条件等，将有利于提高目标产物的收率。
在ADC的抗体制备、小分子生产、偶联生产阶
段，森松可提供的核心设备和模块化系统如下:
抗体制备
生物反应器、培养基配储系统、缓冲液配储系统、在线配液系统、分离和收获系统、纯化系统、浓缩及分装系统、生物废水灭活系统等。
小分子生产
反应釜、温控系统等。
ADC偶联生产
桌面反应器、不锈钢反应釜、一次性配储液袋、配液系统、超滤系统、隔离器等，以及制剂需要的配液及除菌过滤系统等。
隔离器
在线配液系统
除此以外，为了帮助药企加速产品上市，森松的模块化工厂可以节约新建厂房的建造时间并大幅度降低建造过程的风险，同时可以实现建筑的整体异地搬迁，让您的
研发中心和生产基地插上“翅膀”，哪里需要就飞到哪里。
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