目        录

1. 引言........................................................ 3

1.1公司简介.......................................................................................................... 3

12目的................................................................................................................... 3

1.3范围.................................................................................................................. 3

2.生产区域概述................................................. 4

2.1厂房设施及公用系统说明.............................................................................. 4

2.2人流及物流说明.............................................................................................. 4

2.3设备及生产工艺说明........................................... 4

3 验证组织及职责................................................ 5

3.1验证领导小组.................................................................................................. 5

3.2职责.................................................................................................................. 5

4支持程序............................................................................................................. 5

4.1预防维修程序.................................................................................................. 5

4.2计量管理程序.................................................................................................. 6

4.3标准操作程序.................................................................................................. 6

4.4培训程序.......................................................................................................... 6

4.5偏差处理程序.................................................................................................. 6

4.6变更控制程序.................................................................................................. 7

5验证方法............................................................................................................. 7

5.1设备及公用工程系统验证.............................................................................. 7

5.2工艺验证.......................................................................................................... 7

5.3清洁验证.......................................................................................................... 8

5.4检验方法验证.................................................................................................. 9

5.5再验证.............................................................................................................. 9

1    引言

1.1  公司简介

**药业有限公司主要从事药品的制备活动，厂房设施严格按照GMP标准建造及配置，现生产剂型包括：片剂、胶囊剂、小容量注射剂、口服液、搽剂、颗粒剂、原料药，生产区域主要划分为三大部分：制剂区域（固体制剂车间、液体制剂车间、中药提取车间、、口服液车间），中心检验室及库房。

1.2  目的

验证总计划为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向及公司生产、设施系统和质量计划的总体情况，其目的包括：

──保证验证方法的一致性和合理性。

──界定工艺，设备，使其处于受控状态

──制定验证程序、草案及报告的基础

──为验证的有效实施提供保证。

──作为相关人员的培训工具

1.3  范围

验证计划适用于公司内所有与生产有关的公用设施、设备、生产工艺、实验设备、清洁方法和检验方法的验证，其所覆盖的区域如下：

──公用设施区域：包括水系统、空调系统、压缩空气系统、惰性气体系统等。

──固体制剂车间

──外用制剂车间

──口服液车间

──液体制剂车间

──原料药车间

──中心检验室

2    生产区域概述

2.1  厂房设施及公用系统说明

2.1.1 整个生产厂房可分为两大部分：洁净（固体制剂车间液体制剂车间、液体制剂车间（二）、液体制剂车间、口服液车间、外用制剂车间、中药提取车间、原料药车间、中心检验室）及非洁净区域（库房）。

2.1.2 公司系统主要包括：

──反渗透纯化水系统及注射用水系统，主要由石英砂、活性炭、业密过滤器、反渗透（R/O）、U.V灯管、泵、罐和电导仪组成。

──空调系统，主要由供风机和回（排）风机、冷却盘管，加热盘管，过滤器、滤湿器风门和风管、控制仪表和PLC组成。

──压缩空气系统，主要由空气压缩机、贮罐、空气干燥机、空气过滤器、控制仪表、终端滤芯等组成。

──真空及除尘系统。

──惰性气体系统。

2.2  人流及物流说明

2.2.1人流

可分为工作人员流向和参观人员流向。工作人员先进更衣室脱去个人外衣，然后穿上工作衣进入工作区工作。参观人员流向参观路线示意图。

2.2.2物流

原辅料首先在库房接收区被接收、取样，检验合格后储存在原辅料库。使用时被发到各车间，进行制备形成半成品。半成品在各车间中转站储存，成品进入成品库，待所有检验项目合格后，成品即可发货。

2.3  设备及生产工艺说明

2.3.1设备

设备可分为专用（生产）设备、辅助设备、测量设备及实验室设备。生产设备又可分为两大部分：固定部分及可拆卸部分，可拆卸部分使用后全部拆卸进行清洗，固定部分就地清洗。

2.3.2 生产工艺

生产工艺详见附图(附在每个验证文件中)，其中包括：

──片剂生产工艺流程图

──胶囊生产工艺流程图

──小容量就射剂生产工艺流程图

──原料药生产工艺流程图

3  验证组织及职责

3.1验证领导小组

公司成立以总经理为组长的验证领导小组。

3.2职责

质量部QA室：负责验证工作的组织与协调，制定验证计划，协助起草验证方案，并负责结果评价和报告以及验证文件的管理。

产品开发部：负责起草新产品、新工艺的验证方案，并指导生产部完成首批产品的验证。

工程部：负责设备及公用工程系统验证方案，并负责结果评价和报告。

生产部：负责相关验证的实施，并负责起草变更后的工艺再验证方案。

质量部QC室：负责验证中的取样化验，并负责检验仪器和检验方法的验证实施。

质量部经理：负责验证文件的审核。

总经理助理：批准设备及公用工程系统验证文件。

副总经理：批准清洁验证文件。批准工艺、检验方法、检验仪器验证文件

4   支持程序

难的有效实施及验证后状态的保持依赖于一些相关的支持程序，这些程序的制定及实施直接影响到验证结果及保持，因此，应对这些程序的制定及实施进行严格的控制。难支持程序包括以下几种：

4.1 预防维修程序

预防维修不同于故障维修，预防维修旨在保持现有的设备处于最佳运行状态，在出现故障之前预先进行的一项设备维护工作。它包括清洁、调整、润滑、状态检测、性能检验以及更换部分接近的时效的零部件。预防维修程序适用于所有的生产设备及公用高设施。

所有新设备一量安装完毕，项目负责人应立即通知预防维修负责人根据设备制造厂商提供的技术资料制定预防维修卡及预防维修计划。

4.2  计量管理程序

计量管理程序用于保证公司内用于生产控制，产品质量检验以及公用设施监测计量用的所有的测量设备在使用中工作状态完好可靠，所提供的测试数据准确无误，测量设备可分为三大部分：压力表、真空表校准周期为六个月，温度表校准周期为一年，电压表、电流表为三年。

计量管理程序应包括所有最新测量设备清单，并使所有测量设备处于受控状态，测量设备的校准是设备验证的重要组成部分，是所有验证的前提及基础，是所有设备及系统投入使用的前提条件。

4.3   标准操作程序

标准操作程序可分为三种：设备标准操作程序，设备清洁程序及过程控制程序。标准操作程序的正确制定及严格执行是设备正常运转，保证产品质量的基础，也是验证有效实施及验证状态保持的前提条件。设备功能一旦发生变化，以上程序应进行相应修订并实施必要的再验证。

标准操作程序的制定依据是设备制造厂商提供的技术资料及有关产品质量标准。

4.4   培训程序

培训是一切工作（生产、检验、设备维护、验证等有效进行的保证，是确保最终产品质量的前提，每进行一次培训，应作好培训记录，并对培训的效果进行确认，培训记录应进行存档，妥善保存。

4.5  偏差处理程序

偏差主要分为两大类：

4.5.1与生产有关的偏差：指在生产可检验过程中发生的与程序或标准不相符的所有偏差。包括已经批准的批生产记录，原辅料、包装材料、中间体、半成品及成品质量标准，过程控制标准。

4.5.2与生产条件有关的偏差，指与生产条件不相符的所有偏差。包括设备的运行，计量器具的校验，公用系统的运行及环境控制结果。

生产过程、检验过程及验证过程出现偏差处理程序，对偏差出现的原因进行调查并找出根源，采取有效的纠正措施及改进措施，以确保所出现的偏差不会对产品质量造成影响。

4.6 变更控制程序

当系统、工艺、设备、方法、标准等已被验证而又发生变化时，应严格履行变更手续。未经批准严禁实施任何变更，因为未经批准的变更是很危险的，它可能直接或间接地影响到产品质量。以上任何变更实施前，均应对变更结果进行评估，决定是否有必要实施再验证，再验证的目的是为了保证系统始终处于已验证状态。

所有变更控制表均应归档保存，每年对变更进行回顾和评估，以分析是否存在无受控制的变更。

5   验证方法

5．1设备及公用工程系统验证

5.1.1通过验证证实公用设施及设备能够达到设计的标准规范要求及规定的技术指标，符合生产工艺过程要求，保证所生产的产品达到质量标准，要求从设备及公用工程系统方面为产品质量提供保证。

设施和公用设施的适用性确认是把现行的设施记入文件并确认它们进行了很好的安装和操作。

5.1.2 适用性确认规程

通过安装确认计划对设施进行确认，以确保它们进行了正确的设计和安装。

根据批准的安装计划进行生产设施的安装

建筑材料适合设施的使用，如：免受自然因素的影响，对工艺不造成污染，可以进行清洁。

设施要能够为设备，工序，材料和产品的存储提供足够的空间，并有益于人员方便和卫生。

设施的安排要能够促进生产并防止产品污染和交叉污染。

设施的清洁和维护要求应确认并写入预防性维护计划中。

5.1.3设备的确认

设备确认是为确保设备及其系统的安装和运行符合质量标准而提供文字性根据，进行主要及关键设备确认是进行生产工艺验证的先决条件。

所有的主要和关键设备都要经过安装确认和运行确认。有必要时，对新安装设备进行试运转。

5．2工艺验证

5.2.1由于工艺所用硬件的老化，工艺的一个过程或一个系统可能需要再验证，这导致了工艺/ 系统的极细微的变更。因为这些过程/系统，需要建立再验证计划，为了确保工艺的验证状态能持续维持，这些变更需要通过一个变更控制计划进行评估。

5.2.2 通过工艺验证的有效实施，证实某一工艺过程确实能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。

5.2.3工艺验证过程依据已经批准的验证方案进行，原则上须在工艺过程、工艺参数等不变的条件下工艺验证连续进行三批次，连续生产不足三批的以该品种三个阶段生产批次验证，具体验证批次由验证领导小组决定。如果在验证过程中发生偏差，应执行《偏差处理规程》，由验证领导小组决定验证是否有效以及是否需要增加验证批次等。

5．3 清洁验证

5.3.1清洁验证是为确保设备清洗规程能持续有效的去除生产设备的产品残留，清洗剂，微生物量而提供文字性根据，对于被典型产品污染的特定设备的一种清洗规程，要进行三次验证研究。三个连续批次的可接受标准被定义为三次研究都没有出现干扰中断，除非这些中断是由于标准清洗规程引起。这些中断使得某些研究无效，在总结报告中应说明其影响。

5.3.2一般来说，通过用挑选好的产品污染设备，对一种新的清洗规程进行前验证，对于现行使用的清洗规程，设备清洁验证可以在产品生产中同步执行，当三个连续批次的产品的清洗结果都很满意时，清洁验证才算完成。前验证同样适用于很少生产的产品，在这种情况下，当这些产品的三个批次，或非主要成分及清洗难易程度相同的类似产品，都通过验证时，认为验证完成。

5.3.3结果评估

清洁工艺验证的可接受标准基于：

5.3.3.1目视干净

5.3.3.2不超过规定限度的残留物

5.3.3.3微生物的清洁度不超过规定限度。如果不满足标准，要进行调查，如果是清洗，取样或清洁度检测中出现失误引起的，验证研究被认为无效，需重新进行，如果由于清洗规程引起的，那么该规程要进行重新编写。

5．4检验方法验证

5.4.1方法验证提供确认证明文件，以确认某个分析方法符合其分析目的。方法验证是证明分析方法所使用仪器是合格的，经过校准并能够正常工作的首要条件。验证中的分析方法验证将优先于验证实验完成。在此情形下，如果某处方法验证没有进行，随后的方法验证必须复查以决定之前的分析结果是否有必要做任何修改。

5.4.2方法验证包括以下内容，准确度和回收率

──精密度

──准确度

──线性

5.4.3  药典或其它标准出版物中出版的检验方法在出版前都经过验证，因此，没有必要进行全部验证，一个系统的适用性确认就足够了

5.5   再验证

设备、工艺、清洁方法及检验方法的最初验证为变更控制奠定了基础，为保证以上部分始终处于已验证状态，应对每一变更实施控制。

5.5.1变更可分为两种类型：已知变更及未知变更，已知变更指人为地，有意识地进行的变更，未知变更是指系统长时间运行后，由于时间的原因而出现的一些无形的变化（如：环境的变化、人员的变化、设备的磨损等）

5.5.2当设备、工艺、清洁方法及检验方法发生有形变更时，应进行全面评估，评估结果有充足、详细的文件作支持，并被审批程序得到认可，以便确认变更后系统是否仍牌原验证状态，如果原验证状态改变，应实施再验证。

5.5.3当设备、工艺，清洁方法及检验方法长期使用未发生已知变更时，分别按照以下原则实施再验证：

5.5.3.1设备/公用系统

我公司各系统设施验证周期为一年；液体制剂车间关键生产设备验证周期为一年；固体制剂车间、中药提取车间及原料药车间关键设备验证周期为二年；可根据首次验证结果、验证对象不同在验证方案中进行适当规定，通过预防维修记录。设备运行记录，QC检验结果（公用系统）及产品年度回顾来评价设备是否仍处于原验证状态，如发生异常，应对设备实施再验证。

5.5.3.2生产工艺。工艺验证的周期为一年，通过产品年度回顾的方式对生产工艺的可行性及有效性进行评估，当对生产工艺产生疑问时，应进行工艺再验证。

5.5.3.3清洁验证在清洁剂及清洁方法改变时进行再验证，可根据验证具体情况由验证管理人员决定是否需进行再验证，一般三年重新进行一次再验证。

5.5.3.4检验方法

定期，对检验方法获得的结果作趋势分析，如发现系统误差或对一些数据产生怀疑时，应实施再验证。

（附：验证计划表）