第5节  验    证

第1条 概论

第2条  验证的方式

第3条  验证工作基本内容

第4条 验证工作基本程序

第5条  验证的文件

第1条  概论

证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动---验证

n在药品生产中，验证是指用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其他有关的活动或系统，确实能达到预期目的的有文件证明的一系列活动。

第2条   验证的方式 

1. 前验证

2. 回顾性验证

3. 同步验证

4. 再验证

5. 验证方式小结

前验证

n前验证是正式投产前的质量活动。

n指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证

n适用于

(1)有特殊质量要求的产品；

(2)靠生产控制及成品检验，不足以确保重现性的工艺或过程；   

(3)产品的重要生产工艺或过程；

(4)历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。

回顾性验证

n回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。

n这种方式通常用于非无菌产品生产工艺的验证。

n以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性

采用回顾性验证应具备的条件  

n足够的连续批次的合格数据，批次数可按统计而制订；

n有以数值表示的、可以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；  

采用回顾性验证应具备的条件  

n有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的分析说明；

n有关的工艺变量是标准化的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等都始终处于控制状态。

同步验证

n同步验证是指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期要求。

n这种验证方式适用于对所验证的产品工艺有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较成熟。同步验证可用于非无菌产品生产工艺的验证，可与前验证相结合进行验证。

4. 再验证

再验证系指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证

再验证在下列情况下进行：

n关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后；

n影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质发生改变时；

n批次量有数量级的变更；

n趋势分析中发现有系统性偏差；

n政府法规要求。

第3条  验证工作基本内容

1. 厂房与设施的验证

2. 设备验证

3. 质控部门及计量部门的验证

4. 生产工艺验证

5. 产品验证

6. 计算机系统的验证

产品的验证包括：厂房与设施的验证、设备验证、检验及计量验证、生产过程验证(工艺验证)、产品验证以及计算机系统的验证等各个方面。在开展验证工作前，应制订包括以上内容的验证总计划。

1. 厂房与设施的验证

n药品生产企业的厂房与设施，是指制剂、原料药、药用辅料和直接与药品接触的包装材料生产中，所需的建筑物以及与工艺配套的公用工程。公用工程中包括空调净化系统、纯蒸汽、介质、卫生与安全设施等影响产品质量的相关内容

n洁净室(区)的验证要求

   洁净室(区)的验证，应包括建筑、装饰、空气净化调节系统及水电设施的安装确认、运行确认和性能确认。

n洁净室(区)的安装确认，应包括各分部工程的外观检查和单机试运转；

n洁净室(区)的运行确认，应在安装确认合格后进行。内容包括带冷(热)源的系统联合试运转并不少于8小时；

n洁净室(区)的综合性能确认，应包括以下项目的测试和评价

各种类型洁净室的测试项目

序号	测试项目	测试状态
		单向流	非单向流
1	气流速度和均匀度	空态
2	过滤器渗漏	空态	空态
3	气流平行度	空态  静态
4	浮游粒子浓度	空态  静态  动态	空态  静态  动态
5	浮游菌、沉降菌	空态  静态  动态	空态  静态  动态
6	维护结构渗漏	空态  静态	空态  静态
7	正压	空态  静态	空态  静态
8	送风量	空态	空态
9	照度	空态	空态
10	温度	空态  静态  动态	空态  静态  动态
11	湿度	空态  静态  动态	空态  静态  动态
12	噪声	空态  静态	空态  静态
13	自净	空态  静态	空态  静态

1. 厂房与设施的验证

洁净室(区)的验证依据

nJCJ71-90洁净室施工及验收规范

nGB／T16292-1996医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法

nGB／T16293—1996医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法   

nGB／T16294—1996医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法   

n药品生产质量管理规范(1998年修订)

洁净区空气净化系统主要测试项目参数

项目	洁净级别	控制标准	方法
压差		≥10Pa(室内外) ≥5Pa(室内之间)	倾斜式微压计、U型管、微压表
温度		18-26℃	温度计
相对湿度		45％-65％	温度计
活微生物	100级 10000级 100000级 300000级	≤5CFU／m3 ≤100CFU／m3 ≤500CFU／m3	浮游菌测试方法 GB／T16293—1996

洁净区空气净化系统主要测试项目参数

项目	洁净级别	控制标准		沉降菌个/皿
悬浮粒子	100级	≥0.5mm ≥5mm	3500个／m3 0个／m3	1
	10000级	≥0.5mm ≥5mm	350000个／m3 2000个／m3	3
	100000级	≥0.5mm ≥5mm	3500000个／m3 20000个／m3	10
	300000级	≥0.5mm ≥5mm	10500000个／m3 60000个／m3	15

公用工程及介质的验证

n需要验证的公用工程及介质为：

      空调净化系统、水系统(纯化水、注射用水)、与产品质量有关的压缩空气、锅炉及纯蒸汽系统、惰性气体及其他工业气体、除尘系统等。

n空调净化系统及工艺用水系统为重点。

n空调净化系统(HVAC)的验证

      测试仪器校正、安装确认、运行确认、环境监测等方面组成。

n工艺用水系统验证

      制备装置、管道分配系统的安装确认、仪器仪表的校正，以及对工艺用水系统的运行确认。

n空调净化系统(HVAC)的验证

      (1)主要仪器仪表

温度计，湿度计，风速仪，风压压力计，风量测定罩，微压表(0-2mmH20)，尘埃粒子计数器(必要时使用DOP气溶胶发生器及检漏仪)，浮游菌、沉降菌测定设备，声级计，照度计等。

HVAC系统的验证

            

程序	所需文件	确认内容
性 能 确 认	① GB／T16292--1996《医药工  业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法》 ② GB／T16293—1996《医药工     业洁净室(区)浮游菌的测试方法》 ③ GB／T16294--1996《医药工 业洁净室(区)沉降菌的测试方法》	①悬浮粒子测定 ②浮游菌测定 ③沉降菌测定

工艺用水系统的验证

程序	所需文件	确认内容
性 能 确 认	①取样SOP及重新取样         规定 ②系统运行SOP ③系统清洁／消毒SOP ④人员岗位培训SOP	①记录日常操作参数(混合床再生频率、贮水罐、用水点的使用时间、温度、电阻率等) ②取样监测，持续三周，取样频率：贮水罐、总送水口、总回水口每天取样；各使用点的注射用水为每天取样，纯水可每周一次。各使用点均应定期取样

2. 设备验证

n设备验证是指对生产设备的设计、选型、安装及运行的正确性以及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标。

    设备验证的程序如下

n预确认：是对设备的设计与选型的确认。内容包括对设备的性能、材质、结构、零件、计量仪表和供应商等的确认；

n安装确认：主要确认内容为安装的地点、安装情况是否妥当，设备上的计量仪表的准确性和精确度，设备与提供的工程服务系统是否符合要求，设备的规格是否符合设计要求等。在确认过程中测得的数据可用以制定设备的校正、维护保养、清洗及运行的书面规程。即该设备的SOP草案；

运行确认：为根据SOP草案对设备的每一部分及整体进行空载试验。通过试验考察SOP草案的适用性、设备运行参数的波动情况、仪表的可靠性以及设备运行的稳定性，以确保该设备能在要求范围内正确运行并达到规定的技术指标；

n性能确认：为模拟生产工艺要求的试生产，以确定设备符合工艺要求。在确认过程中应对运行确认中的各项因素进一步确认，并考查产品的内在、外观质量，由此证明设备能适合生产工艺的需要稳定运行。设备验证所得到的数据可用以制定及审查有关设备的校正、清洗、维修保养、监测和管理的书面规程。

设备验证

程序	所需文件	确认内容
预确认	设备设计要求及各项技术指标	①审查技术指标的适用性及GMP要求 ②收集供应商资料 ③优选供应商．
安装确认	①设备规格标准 及使用说明书 ②设备安装图及质量验收标准 ③设备各部件及备件的清单 ④设备安装相应公用工程和建筑设施 ⑤安装、操作、清洁的SOP ⑥记录格式	①检查及登记设备生产的厂商名称，设备名称、型号，生产厂商编号及生产日期、公司内部设备登记号 ②安装地点及安装状况 ③设备规格标准是否符合设计要求 ④计量、仪表的准确性和精确度 ⑤设备相应的公用工程和建筑设施的配套 ⑥部件及备件的配套与清点 ⑦制订清洗规程及记录表格式 ⑧制订校正、维护保养及运行的SOP草案及记录表格式草案
运 行 确 认	安装确认记录及报告 ① SOP草案 ② 运行确认 ③项目、试验方法、标准参数及限度 ④设备各部件用途说明 ⑤工艺过程详细描述 ⑥试验需用的检测仪器校验记录	①按SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车 ②考察设备运行参数的波动性 ③对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其可靠性 ④设备运行的稳定性 ⑤ SOP草案的适用性
性 能 确 认	①使用设备SOP ②产品生产工艺 ③产品质量标准及检验方法	①空白料或代用品试生产 ②产品实物试生产 ③进一步考察运行确认中参数的稳定性 ④产品质量检验 ⑤提供产品的与该设备有关的SOP资料

归档文件

n验证方案，设备制造和设计标准，预确认，安装确认，运行确认，性能确认，标准操作规程，仪器、备件、润滑剂、部件清单，维护保养计划及程序，变更控制程序，工程图纸，试验和检查报告，清洁和使用记录，验证报告

     结论

n验证报告、审批、培训

3. 质控部门及计量部门的验证

n质控部门验证的重点为无菌室、无菌设施、内控项目、检验方法、实验仪器等。

n应进行有效的验证并有书面记录。

检验方法的验证

n验证方案的建立：起草和审批；

n分析仪器的确认：其程序为安装确认、校正、适用性试验和再确认；

n适用性试验：包括该方法的准确度试验、精密度测定、线性范围试验及选择性试验，如可能还可用其他不同测定方法作比较；

n结果及评价、批准：根据批准后的验证结果制订出检验规程。

n计量器具及仪器的鉴定和校验，按国家计量部门的法规进行

检验方法的验证内容

程序	内容
建立 验证 方案	①文件资料查阅，确定标准及方法 ②确定试验及检查范围 ③确定步骤 ④方案审批
分析 仪器 的  确认	①安装：确认安装、检查、文件检查及保存 ②仪器校正 ③适用性预试验 ④再确认：制订再确认的周期 ⑤制订使用、清洁、保养规程，建立记录
适用 性 试验	①准确度试验：回收率测定 ②精密度测定：重现性，相对标准差常规时           <1.0％，采用田IC时应<2.0％ ③专属性      ④检测限         ⑤定量限 ⑥线性        ⑦范围       ⑧耐用性
验证 报告	评价及批准，归档
检验 规程	起草、审批后建立

4. 生产工艺验证

n生产工艺验证是指证明生产工艺的可靠性和重现性的验证。

n在完成厂房、设备、设施的验证和质控计量部门的验证后，对生产线所在的生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，以证实所设定的工艺路线和控制参数能确保产品的质量。

n工艺验证试验可在生产线所在的已验证的厂房设施、设备和工艺卫生条件下实施，也可按具体情况分别实施

n生产环境：

   根据产品要求的洁净级别按厂房与设施的验证择项测定，对洁净室所使用或交替使用的消毒方法也应确认

n生产设备：

     根据产品工艺要求对设备按设备验证的程序确认。也可选用运行确认及性能确认结合产品工艺进行试验确认。按产品工艺要求制订试验的项目及技术参数标准操作。

n质量控制方法：

   按质控部门及计量部门的验证并根据产品质量要求确定，再确定抽样方法

n工艺条件

   凡能对产品质量产生差异和影响的关键生产工艺都应经过验证。

   验证的工艺条件要模拟生产实际并考虑可能遇到的条件。

n工艺条件

   可以采用最差状况的条件(最差条件)或挑战性试验。

   验证后的产品质量以经过验证的检验方法进行评估。

   验证应重复一定次数，以证明工艺的可靠性和重现性

n最差条件

   系指该工艺条件或状态其导致工艺及产品失败的可能性比正常的工艺条件更高的条件。

n挑战性试验

指对某一工艺、设备或设施设定的苛刻条件的试验，如对灭菌程序的细菌、内毒素指示剂以及无菌过滤的除菌试验等。

灭菌工艺条件验证示例

验证工艺	验证项目	评估项目
灭菌	蒸汽灭菌柜 蒸汽灭菌热穿透试验 挑战性试验 灭菌物冷却水质量	热分布试验最冷点与平均温度 差<土2.5 无菌保证值大于6 生物指示剂试验 大肠杆菌<1CFU／500ml

n清洗工艺

      清洗工艺的验证是指对设备或工具清洗工艺的有效性的验证，其目的是证明所采用清洗方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。

   验证的内容包括清洗方法、采用清洁剂是否易于去除、冲洗液采样方法、残留物测定方法及限度等，验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。

清洗检查的取样方法及标准

取样方法	标准
目检法	无可见的残留物或残留气味
棉签擦拭法取样	化学残留物≤10×10-6； 或生物活性浓度≤正常治疗剂量的1／1000； 微生物计数≤50 CFU／棉签
最终冲洗液取样	化学残留物≤10×10-6； 或生物活性浓度≤正常治疗剂量的1／1000； 微生物计数≤25 CPU／ml

n物料

      物料的验证包括除物料质量标准应符合法定标准及企业内控标准外，对供应商的工  艺、管理质量的评估及确认，以及是否符合本企业产品质量要求的确认

5. 产品验证

n产品验证是在生产各工序工艺验证合格的基础上进行的全过程工艺的验证，以证明全过程的生产工艺所获得的产品符合预定的质量标准。

n产品验证按每个品种进行，每一产品必须预先制订原辅料、包装材料、半成品的合格标准及其检验方法，并经验证。

n产品的稳定性试验方法应经验证确能反映产品贮存期内质量。

n对已成熟的产品可以采用回顾性验证方法验证。

n回顾性验证主要是采用收集、调查以往若干批有关的生产档案及批档案，对其进行分析并推导出结论。

与产品有关的生产档案及记录包括

n有足够的连续批次(按企业所采取的统计学方法制订批次数)的生产和质管部门的数据

n厂房、设施和设备等的安装、验证和使用维护保养记录

n原物料的采购、供应商记录

n其他来自用户的信息反馈记录等

n通过收集、整理，必要时作适当的补充后进行调查分析，最后得出结论，以证明该产品的生产工艺顺利运转，产品质量稳定。

6. 计算机系统的验证

计算机系统验证的目的是为建立计算机系统的文件依据，证实该系统在过去、现在或将来均按照设计意图持续、可靠、重现地运行。

n计算机系统的验证，指用于制药企业控制生产过程或处理过程与产品制造、质量保证及质量控制相关的数据系统，包括库存管理、实验室、生产过程或控制、统计分析以及报表等系统，也即指GMP相关系统。

用于以下数据处理的计算机系统应验证

n自动控制(工艺控制、质量控制、在线清洗、在线灭菌等)；

n批次追溯；

n“先进先出”的仓库管理；

n物料控制(批次放行、未检物料或不合格物料的控制放行)；

n基础数据控制(生产处方、批生产文件、产品及包装形式信息、产品编号、批号的鉴别)；

n数额平衡等。

验证工作的相关性

 

		生产工艺验证			产品验证
厂房设施验证
设备验证
检验方法验证
工艺条件验证
清洗工艺验证
物料验证
稳定性试验方法验证
计算机验证

第4条  验证工作基本程序

1.建立验证机构

2.提出验证项目

3.制订验证方案

4.验证的实施

5.验证结果的临时性批准

6.验证报告及其审批

7.发放验证证书

验证工作基本程序

程序	任务
成立验证小组	负责不同对象的验证工作,受验证总负责人领导
提出验证项目	根据验证对象，提出验证项目，由验证总负责人批准后立项
制订验证方案	包括验证目的、要求、标准、方法、进度等。方案经验证总负责人批准
组织实施	整理数据，起草验证报告，报验证总负责人审批
临时性批准	验证总负责人根据报告结论，决定是否临时批准出厂
审批验证报告	验证报告(草稿)经汇报研究，提出正式报告，由验证总负责人签署批准
发放验证证书	由验证总负责人批准，出具验证合格证书

第5条  验证的文件

验证全过程的记录、数据和分析内

   容均应以文件形式保存

n验证总计划

n验证项目及日期

n验证目的

n验证方案及批准人

n厂房设施的验证

n设备验证报告

n工艺验证报告

n产品验证报告，验证各批的试验记录及数据；

n评价和建议，包括再验证的时间建议；

n验证证书。

每一生产工序的工艺验证报告包括：

n该工序验证目的；

n工艺过程和操作规程；

n使用的设备；

n质量标准，取样方法和检查操作规程；

n该工序工艺验证报告，包括所用试验仪器校正记录，试验原始数据及整理分析，验  证小结等。