GMP与思维科学


blueski推荐 [2010-3-1]
出处:中国石化
作者:缪德骅
 

我国 GMP 是政府行政法规,思维科学是科学家钱学森创导的“研究思维活动规律和形式的科学” 。两者貌似无直接关联,然而在 GMP起草、审查、执行和研究过程中都离不开科学的思维。思维科学的植入,将会使我国 GMP 的修订更趋合理、科学,有助于 GMP在我国的深入实施。  1   科学思维就不能想当然  思维是社会的人所特有的反映形式,它的产生和发展都和社会实践紧密地联系在一起。思维是人所特有的认识能力,是人的意识掌握客观事物的高级形式。思维在社会实践的基础上,对感性材料进行分析和综合,通过概念、判断、推理的形式,造成合乎逻辑的理论体系,反映客观事物的本质属性和运动规律。这就是思维科学的基本概念。 思维科学已广泛应用于自然科学和社会科学的各个领域,成为启迪新一代科学技术的人类科学思维的基石。我们也可将思维科学运用于新版 GMP 的起草过程,使制订的标准更符合生产实践。现以非无菌药品(包括相应的原料药)的生产环境洁净级别的修改为例,探讨由科学思维所引发的理性思考。

我国GMP对非无菌药品生产环境设置洁净级别是有历史原因的〔1〕。经 过 20 余年的GMP实践,不少企业在硬件设施方面已具备了与发达国家接轨的基本条件,思想上也具备了接受GMP对非无菌药品生产理念的认识基础。早先为非无菌药品设置洁净级别的理由已不复存在。科学的思维来自于社会实践基础,因此有必要重新审视原有规定的合理性。

纵观国外GMP,非无菌药品生产环境都不设定洁净级别,它不能简单地理解为生产操作室不需要洁净,只是对室外含尘空气的净化处理不刻意规定需要达到的级别。我国医药行业 1982 年出台的《药品生产管理规范(试行)》,为改变当时大多数企业生产环境不密闭,开门开窗生产的陋习,参照国外药厂经验,要求非无菌药品生产环境的空气应经一次粗效、两次中效过滤后送入,所达到的空气洁净度只要求>10万级,并不规定具体级别。至今美国的cGMP、欧盟的GMP指南,对非无菌药品生产环境的洁净级别都无官方要求,只强调“设施的设计应考虑最大限度地控制可能的微生物污染”。这就是非无菌药品生产环境设置净化空调系统的主要目的。天津大学在国内首创的细菌过滤效率测试台,对各种滤材和各级过滤器的滤菌率进行了大量的实验[2]。

数据表明:空气过滤器的除菌效率,粗效过滤器为 31.5%~81.6%,中效过滤器为 50%~93.8%,亚高效过滤器为 94.7%~100%。从理论上分析,对非无菌药品生产环境无需使用高效空气过滤器。事实上,空气过滤只是用物理方法控制空气中的微粒和微生物,

并无杀灭微生物之功能;对于沉积在产品、设备、器具、操作台、工作服和人体表面的微生物,应使用其他综合方法进行消毒、灭菌。再者,非无菌药品的给药途径不同于无菌药品,控制非无菌药品的微生物限值才是确保药品质量的重点。这就是国外GMP强调非无菌药品生产的微生物控制,不规定生产环境空气洁净度的原因。我国现行药典附录ⅩⅢC“微生物限度检查法”已规定了非无菌药品的微生物限值标准(表1、表 2)。新版GMP完全可以参照这个思路,对我国非无菌药品的生产提出控制微生物、

取消相应的洁净级别的合理要求。

表 1   部分固体制剂微生物限度值

 

剂型

细菌限值(个/g)

霉菌限值(个/g)

不含生药  口服剂
含生药    片剂
含生药    丸剂
含生药    散剂

〈    1000
〈    1000
〈    5000
〈    10000

〈   100
〈   500
〈   500
〈   500

注 1:  不得检出大肠杆菌

注 2  :含动物药或脏器药不得检出沙门氏菌、活螨

表 2   部分液体制剂微生物限度值

剂型

细菌限值
(个/mL)

霉菌限值
(个/mL)

 附注

口服液体制剂
眼药
阴道用药
外用创伤药

〈  100
〈  100
〈  100
〈  100

〈  100
不得检出
〈  100
〈  100

 

不得检出绿浓杆菌
不得检出绿浓杆菌、破伤风菌
不得检出绿浓杆菌、破伤风菌

可是,两次征求意见稿不但坚持要为非无菌药品生产环境设置洁净级别,而且还把级别从 30 万级提升到 10 万级。殊不知现行的 30 万级正是从 1992 版 GMP 的 10万级修正过来的。如今改回去,只能理解为 30 万级不可靠。起草人是否想过,如果这个结论成立,该对 1998 年至今 10 多年生产的非无菌药品作如何评价?对非无菌药品生产企业所取得的认证证书又该作如何解释?如果证书没有发错, 30 万级依然有效,那末,莫名地改为 10 万级,理由和证据何在? 

思维科学要求我们在实践基础上运用概念、判断、推理,去反映客观事物的本质属性和运动规律,而不是关起门来想当然。起草人执意认为一旦取消了洁净级别, “国内企业就会敞开操作了”。这样的担心真是低估了国内企业对 GMP 的认知水平,难道我们奋斗了 20 余年的 GMP 成果全靠“洁净级别”独木支撑,一旦缺失就会前功尽弃。有必要提醒,实践证明“空气净化”不是确保产品质量的万能钥匙,它在洁净室及相关环境的污染控制方面具有明显的局限性。再也不要想当然地认为,改造后企业的净化设施都留有余地,将 30 万级改为 10 万级花不了几个钱。我们应该明白,该花的钱再多也得花,不该花的再少也不应花。事实是,即使换气次数由 10~12次/h增加到>15次/h,企业将长期为之付出代价。盲目提高洁净级别,只会浪费建设资金、增加生产成本和提高能源消耗,无论对国家、对企业、对节能和减排,都是不利的。

像这样不符合生产实践,想当然的条款,在新版 GMP的两次征求意见稿中并不是个别现象。

2   科学思维就不能脱离现实  新版 GMP 的两次征求意见稿,把无菌药品生产环境的级别贸然地改为 A、B、C、D4级标准,同样引来人们的质疑。

1)1982 年中国医药工业公司为行业自律制定了《药品生产管理规范(试行)》 。当时国际公

认的无菌药品生产环境控制,就是以美国为代表的 100 级+1 万级(简称为 A+C)和世界卫生组织(WHO)推荐的 A、B、C、D(简称为 A+B)两种模式,我们选择了前者。之后我国 GMP1988 版、1992 版和 1998 版都继续沿用,至今已 20 余年。如今,新版 GMP起草人突然要改为 WHO 模式,是现行模式出了问题,不能保证无菌药品质量?还是新版GMP要套用欧盟 GMP,就必须参照欧盟采用的 WHO模式?

修改标准同样离不开生产实践。修改后的标准要求企业自觉执行,起草人必须提出足够的证据,证明我国不能继续使用现有模式的理由。企业和所有关心我国 GMP的人们,对标准的制订、修改的原因和由此引发的风险,应有知情权。现有标准并不影响我国药品跻身国际市场,我国产品未能进入欧洲市场也并非主要因为没有实施 A+B;同样,美国产品进入欧盟也没有以采用 A+B 为前提。国内企业为拓展欧洲市场自愿采用欧盟标准,与全国一刀切地使用欧盟标准不应同日而语。没有足够的证据(接轨只是理由,不是证据)证明现行标准是影响我国无菌药品生产质量的主要原因,就随意否定国内使用了 20 余年的标准,这决不是科学的思维方式。

 

2)我国现行GMP确实存在不少问题。比如对药品生产环境只提生产设施的设置要求,没有强调它在生产、维护方面的管理要求,这就是现行 GMP 需要修改的重点。新版 GMP完全可以利用现有模式,增加操作环境微粒和微生物数的动态监测等管理要求,还可以参照美国 FDA 的检查指南,要求企业在生产记录上记录生产状态时单向流罩下的微粒数,以证实无菌药品在 100 级保护下生产。何必非要改成 A+B 模式后才能强调动态监测? 3)A+C 和A+B 两种模式在国际制药行业同样运行了几十年,两者之间并不存在标准的高低之分。A+B 不是新标准,更不是新趋势。两种模式都把药品开口工序的操作视为关键,都要求在 100 级单向流保护下,避免操作人员和操作环境的接触,没有本质区别。不同的

只是对关键岗位的背景要求,各有各的说法,属于可继续研究、讨论的学术问题,仁者见仁,智者见智,至今并无定论。只要加强管理、严格执行,两种模式都能取得满意的效果;反之,也都能产生质量问题。 我国无菌药品生产存在的问题主要是执行不严格、监管不到位,决不是标准的错位。

无论 A+B 还是 A+C,都只是控制无菌药品生产不受污染的技术措施。检查、考核无菌药品生产过程和产品质量能否达到要求,不能以采用哪一种措施为标准,而是看所用措施经过验证的实际效果,设施只有严格按验证后的 SOP 进行生产才能真正保证无菌药品不受污染。

近年来,工业洁净技术的发展趋势是提倡采用限制接触系统(RABS) ,把操作人员和操作环境高度分隔,以确保关键岗位的净化效果和降低装置内单向流风速和背景的洁净级别。这些研究不但有产品问世,而且已在无菌药品生产中得到应用。

我国采用RABS技术尚不多见,但国家标准《医药工业洁净厂房设计规范》已提出“局部空气洁净度 100 级的单向流装置外缘宜设置围帘,围帘高度宜低于操作面”[3]的要求,目的也是为了确保单向流罩下的 100级净化空气免受人员和其它因素干扰。 事实证明,在接受“重点在于控制关键操作的微粒和微生物污染”的理念基础上,我们可以采取多种措施,而不只在背景上做文章。

4)按征求意见稿要求:生产环境改为A+B模式,A级单向流速度为 0.36~0.54 m/s,目前设施单向流的送风量(0.25~0.30 m/s)将大幅度增加。有必要指出,有关风速的建议是指南内容,规范中不应规定,因为实际风速应根据操作环境的生产、装备、人员的发尘量调节。

为使操作区的背景达到B级,必须增设风口,现有的换气次数也将成倍增加,像欧盟GMP指南所述的几十次换气,要实现静态 100 级,无论是理论还是实践上都是不可能的[4]。

看似简单的改动,却意味着现有空调系统从空调箱开始都要重新改造,有的还会涉及工艺布局,甚至报废重来[4]。

我国有粉针剂生产单位 385 家、冻干剂生产单位 491家,大部分企业

(不是起草说明中说的只有 300 家)又将面临重新改造。现实的情况是这些企业为接受GMP认证,刚完成一轮伤筋动骨的改造,如今前账未清,又要再次投入。然而,如此无休止的改造是否真的能提升产品质量,是否有风险评估作保证?如果仅仅是换个模式,这样的决策是否应该慎之又慎? 

从对事物本质、整体反映上研究思维才是辨证思维学,脱离现实的思维最终将被现实证实是行不通的。现在不是我国 GMP 刚刚起步的 1982 年或者 1988 年,我们可以对实施模式进行自由选择。在运行了 20 多年后的今天旧事重提,问题就不那么简单了。这难道不值得我们深思吗?

3   结语      科学思维是一种建立在事实和逻辑基础上的理性思考。科学思维的基本要素,即尊重事实和遵循逻辑。科学思维的培养和实践,要经历问题的调查、事实的验证和理性的思考等三个关键性步骤。新版 GMP 中的重大修改也可以在事实和逻辑基础上进行理性思考,使之更符合生产实践,有助于生产企业的自觉执行。

新版 GMP 的起草历时 4 年,做了不少调查研究,也听取了不少意见。从目前的征求意见稿看来,调查面还可以再广一些、深一些,尤其需要研究我国推行 GMP 的前因后果、历版 GMP的演变过程、GMP认证的典型问题、国内中小医药企业的实际状况等情况;在听取意见方面更应集思广益,要善于听取来自不同层面、不同专业、不同观点的意见。作为代表国家水平的 GMP,征求意见稿无论从起草思路、文件定位、条款内容、文字编撰等方面依然十分粗糙,不够严谨,还存在着相当令人不安、值得斟酌的地方。

 

 参考文献

 1  缪德骅。  新版 GMP 首先应符合中国国情〔J〕.上海医药, 2009,30﹙7﹚:306 -309.

2   涂光备。  制药工业的洁净与空调〔M〕.北京:中国建筑工业出版社,1999:68.

3   缪德骅,王福国,汪征飏,等。国家标准 GB-500457 医药工业洁净厂房设计规范〔M〕.

北京:中国计划出版社,2009:31.

4  许钟麟,张益昭,张彦国,等。  .关于制药车间百级灌装区背景环境级别设置的分析 〔J〕 .

暖通空调,2007,37(9):59-64.

(收稿日期:2009-12-10)