附
录3：放射性药品
原则
放射性药品的生产应当符合《药品生产质量管理规范》的第 1 部分和第 2 部分的原则，本附录涉及具体的实践，这可能是特定的放射性药品。
注 i： 在放射药品（医院或某些药店），使用上市许可或国家许可的发生器和工具制备放射性药品的情况，不包括在本指南内，除非由国家要求。
注 ii： 根据辐射防护规定，应确保任何医疗照射都在医生的临床责任之下。在诊断和治疗核医学实践中应该有医学物理专家。
注 iii： 本附录也适用于在临床试验中所用的放射性药品。
注 iv： 放射性药品的运输是由国际原子能协会（IAEA）和辐射防护的要求规范。
注 v
：人们认识到，除本附录中描述的方法之外，有可接受的方法，能够实现质量保证的原则。其他方法应进行验证，并提供至少具有等同于本附录所规定的质量保证水
平。
前言
1、放射性药品的生产和处理潜在的危险。风险的程度取决于辐射的类型，辐射的能量和放射性同位素的半衰期。
必须特别注意防止交叉污染，对放射性核素污染物的残留以及废物处理。
2、由于其放射性药品的保质期较短，有些放射性药品可能在完成全部的质量控制测试前就已经被放行。在这种情况下，对整个放行过程的准确和详细的描述，包括
所涉及的人员的责任和质量保证系统的有效性的持续评估是必不可少的。
3、本指南适用于工业生产，核中心/研究所和PET中心进行的以下各类产品的生产和质量控制采用的生产过程：
• 放射性药品
• 正电子发射放射性药物（PET）
• 放射性药品生产的放射性前体
• 放射性核素发生器
*从回旋加速器到合成装置的目标与传送系统可以被认为是活性物质生产的第一步。
4、最后的放射性药品生产企业应描述和证明原料药和成品药品的生产步骤，以及《药品生产质量管理规范》（第1部分或第2部分）在具体的加工/生产步骤中的
应用。
5、制备放射性药物应该遵守辐射防护法规。
6、放射性药物的胃肠外给药应符合注射剂无菌要求，在相关的情况下，对无菌产品生产无菌的工作环境，应该符合《欧盟药品管理法规》第4卷的附录1。
7、最常用的放射性药物的质量控制测试程序和质量标准已在《欧洲药典》或上市许可中提出。
临床试验
8、放射性药物旨在用于在临床试验中作为研究用药，还应当符合《欧盟药品管理法规》第4卷 附录13的要求。
质量保证
9、由于其特殊的特性，低容量以及在某些情况下在测试完成之前就被使用的情况，放射性药物的质量保证比生产更重要。
10、与所有药品一样，产品必须受到良好的保护，防止污染和交叉污染。
然而，环境和操作人也必须受到保护，防止辐射。这意味着一个有效的质量保证体系的作用是最重要的。
11、通过对厂房和工艺的监测产生的数据进行严格的记录和评估作为放行过程的一部分，是重要的。
12、确认和验证的原则适用于放射性药物的生产和风险管理的方法可以用来确定确认/验证的程度，重点将《药品生产质量管理规范》与辐射防护相结合。
人员
13、所有的生产操作应该由具有辐射防护附加能力的人员负责进行。
在质量管理体系的放射性药物的具体方面，从事生产，分析控制和放射性药物放行的人员应进行适当的培训。该质量受权人应该对产品的放行全面负责。
14、所有人员（包括有关清洁和维修的人员）在放射性产品生产的区域，应得到适当的额外培训，具体到这些类型的规程和产品。
15、当生产设施与研究机构共享时，研究人员必须在GMP法规方面得到充分的培训，并且质量保证功能必须对研究活动进行审查和批准，以确保他们不会对放射
性药物的生产造成任何危害。
厂房和设备
概述
16、放射性产品应在可控（环境和放射性）区域内生产，所有的生产步骤都应在放射性药品专用、独立的设施内进行。
17、应建立和实施措施，以防止人员，物料，放射性核素等的交叉污染。应使用适当的密闭或封闭的设备。
在使用开放设备或打开设备时，应采取预防措施，以减少污染风险。风险评估应证明提出的环境清洁程度适用于所生产的产品的类型。
18、进入生产区应通过一个更衣区，应仅限于授权人员可以进入。
19、在性能确认中已规定对工作站及其环境进行有关于放射性、微粒及微生物质量的监测。
20、应进行预防性维护，校准和确认方案的操作，以确保放射性药物的生产中使用的所有设施和设备是合适的且是合格的。
应该由有资质的人员进行这些活动，并且保留记录与台帐。
21、应采取预防措施，以避免在设施内的放射性污染。 适当的控制要到位，可直接通过使用辐射探测器或间接地通过擦拭程序，以发现任何放射性污染。
22、适当构造设备，使其能与产品接触的表面不具有反应活性、添加性或吸收性，使放射性药品的质量不被改变。
23、除非有理由，应避免使用放射性产品处理的区域中的空气再流通。空气出口应设计为尽量减少环境污染的放射性粒子和气体，应采取适当措施，以保护受控区
域免受微粒和微生物污染。
24、为了控制放射性粒子，产品被暴露的生产区域的空气压力可低于周边环境的空气压力。
然而，它仍然是必要的，以保护产品免受环境污染。这可以通过以下方式实现，例如，使用阻隔技术或气锁，作为压力接收器。
无菌产品
25、无菌放射性药品可分为无菌生产产品和最终灭菌产品。
对于所实施操作的类型，该设施应保持适当的环境洁净程度。用于生产无菌产品的工作区，产品或容器可能暴露于环境的洁净度要求，应该遵守《欧盟药品管理法
规》第 4 卷附录 1 的要求。
26、对放射性药物生产的风险评估可用于确定适当的压差，空气流动方向和空气质量。
27、在使用封闭和自动化系统情况下（化学合成，纯化，在线除菌过滤）C
级环境（通常为“热室”）将是合适的。热室应当经过滤后的空气，达到较高的空气洁净度，当关闭时，必须在A级区
域进行无菌活动。
28、在生产开始前，必须在无菌条件下进行灭菌的设备和消耗品（管路，灭菌过滤器和无菌密闭密封小瓶及密封流体通路）的装配。
文件管理
29、与放射性药物生产的所有文档应该按照书面程序进行拟定，审核，批准和分发。
30、应当为原料，标签和包装材料，关键中间体和成品放射性药物制订质量标准并形成文件。在生产过程中所使用的可能对质量有重要影响的所有其他关键的项
目，如工艺助剂，垫圈，无菌过滤工艺，也应有质量标准。
31、应当为放射性药物建立可接受标准，包括放行标准与保质期的质量标准（例如：同位素化学特性，放射性强度，纯度及特异活性）。
32、记录主要设备的使用，清洗，消毒或灭菌和维护应显示产品的名称和批号，除此以外，在适当的情况下，还应该有日期、时间以及参与这些活动人员的签名。
33、记录应至少保留3年，除非国家对期限另有规定。
生产
34、应避免在同一工作区域（即热室，层流室）同时生产不同的放射性产品，同时应使放射性交叉污染或混淆的风险降至最低。
35、特别要注意验证包括计算机化系统的验证，它的实施应符合《欧盟药品管理法规》第 4 卷附录11的要求。新的生产工艺应经过前验证。
36、通常应在前验证或在验证过程中确定关键参数，并确定可重复性操作所需的范围。
37、应为无菌灌装产品进行膜过滤器的完整性测试，考虑到需要进行放射性防护和过滤器无菌性的维护。
38、由于放射的暴露性，对于在生产前即完成大部分内包装容器的贴标签工作的情况是可以接受的，在不影响产品无菌性及不干扰灌装后目检情况下，可在灌装前
完成无菌密闭空瓶部分信息的标识。
质量控制
39、一些放射性药物在所有的化学及微生物测试已经完成前，在对批量文件的评估的基础上，就可能已经了流通并使用了。放射性药物产品放行分两个或多个阶段
进行，完成全部分析测试前后：
a）在允许放射性药品运输之前，在临床科室为待检状态，有指定人员对批生产记录进行评估，包括生产条件与到目前为止所进行的分析测试。
b）由质量受权人签字放行前，对最终分析数据进行了评估，确保记录了所有偏离正常程序的偏差，且经过了论证。当在产品使用前无法得到产品的检测结果时，在
其使用前，质量受权人应当有条件地确认产品，并应在得到产品检测结果后进行最终确认。
40、大多数药物是在很短的时间内使用，关于放射性的保质期、有效期，必须明确。
41、具有较长半衰期放射性核素的放射性药物应该经过测试，以证明在质量受权人放行与认证前符合所有相关验收标准。
42、在检测之前，样品的存放允许有足够的放射性衰变。所有的测试，包括无菌检测，应尽快进行。
43、应当建立书面规程，在批发放前进行详细描述生产和分析数据的评估。
44、不符合验收标准的产品应拒绝接受。如果物料需要返工，应当按照预先建立的规程进行返工，并且在放行前，成品应该符合验收标准。退回的产品不得返工且
必须作为放射性废物进行贮存。
45、应当有规程规定质量受权人在成品发放后且在产品有效期内，检测结果不满意（超标）时所应采取的措施。此类事件应进行调查，包括采取相关的纠正和预防
措施，以防止后续事件。必须对此过程进行记录。
46、如果需要 , 应向临床负责人提供资料。为便于此工作，应对放射性药品实施可追溯性系统。
47、应有系统以确认起始物料的质量是否到位 ,
供应商的批准应包括评估程序，此评估可充分确保物料始终符合质量标准。应当从经批准的供应商处购买起始物料、包装材料与关键工艺助剂。
对照样品与留样
48、除非经过风险管理确认 , 每一批放射性药品的半成品均应保留足够的样品，至少保存至成品有效期后6个月。
49、在生产过程中使用的起始物料样品，不包括气体或水的样品 ,
应当至少保留至成品放行后两年。如果在相关规范中所指明的材料的稳定性期限较短，则该周期可缩短。
50、对于起始物料、单独或少量生产的产品 , 或其贮存可引起特殊问题的产品的取样和留样 , 可在获得主管机构同意后，规定其他条件。
流通
51、成品在受控条件下进行流通 , 在放射性药物所有检测结果出来之前，是可以接受的 ,
直到检测的结果符合要求并由指定的人员评估后方可被接受者使用。
术语
制备：在医院内处理和放射性标记工具箱，从发生器或放射性前体中洗脱的放射性核素的过程。工具包、发生器和放射性前体应该有上市许可或国家许可。
生产制造：从原料药和起始物料的生产，质量控制与放行和运输放射性药品的过程。
热室：对于放射性物质的生产和处理的屏蔽工作站。热室不一定设计成一个隔离器。
质量受权人：在2001/83/EC与2001/82/EC号法令中所描述的质量受权人。在《欧盟药品管理法规》第4卷 附录16中规定了其职责。